二维混合机清洁验证方案

篇2:片剂清洁验证方案

　　验证文件

　　文件名称：

　　清洁验证方案

　　验证产品名称：**片

　　设备名称：

　　FL-350风冷式粉碎机

　　HLSG-200B湿法混合颗粒机

　　WSG60流化床喷雾干燥制粒机

　　YK160摇摆式颗粒机

　　200L桶式预混机

　　P1200C/30高速压片机

　　MB441热成型泡罩包装机

　　与药品直接接触的工器具(勺子、铲刀)

　　清洁程序编号：

　　文件编号：

　　起草人

　　质量部QA

　　起草日期

　　审核人

　　质量部QA

　　审核日期

　　生产车间

　　生产部

　　质量部QC

　　批准人

　　质量部

　　批准日期

　　目录

　　一、验证概述：21.1验证对象：21.2验证目的：21.3验证产品的选择：21.4验证小组成员及分工：2二、清洁验证的风险评估….……………………………………………

　　…10三、验证内容：33.1验证相关文件：33.2验证执行人员确认：43.3仪表与计量器具确认：43.4清洁介质及清洁用品：43.5取样计划：…………………………………………………….43.6分析方法学确认：…………………………………………….53.7清洁程序执行情况检查：…………………………………….63.8目检：.…………………………………………………

　　………….63.9微生物检验：………………………………………………

　　………63.10化学检验：….………………………………………………9四、对不符合可接受标准的测试结果所采取的措施：……………………

　　14五、再验证：…………………………………………………………………

　　14六、注意事项：………………………………………………………………14

　　一、验证概述：

　　1.1验证对象：

　　本次验证对象为**片(10mg)生产设备的清洁操作规程(详见表1，**片生产使用设备与清洁操作规程列表)，程序详细描述所采用设备各部件的拆卸、纯化水冲洗及用消毒剂消毒操作。本次验证主要针对设备生产**后的清洁效果进行验证。

　　表1**片生产使用设备与清洁操作规程列表

　　设备名称

　　设备型号

　　清洁操作规程

　　风冷式粉碎机

　　FL-350湿法混合颗粒机

　　HLSG-200B

　　流化床喷雾干燥制粒机

　　WSG60摇摆式颗粒机

　　YK160200L桶式预混机

　　200L

　　高速压片机

　　P1200C/30热成型泡罩包装机

　　MB441固体制剂工器具清洁操作规程

　　1.2验证目的：

　　由于固体车间片剂生产线用于多个产品的生产，为确保产品的质量，保证**片(10mg)在相关设备生产结束后可以用现行的清洁程序清洗干净，不产生由**残留所造成的交叉污染，特制定本验证方案。本方案对该设备清洗的方法及清洗的效果进行综合评定，确认其清洁程序的可行性、有效性和稳定性。

　　1.3验证产品的选择：

　　本次验证为增加产品组中新产品的验证，本方案详细描述该设备清洁验证步骤和要求，要求对该设备进行连续三批的清洁验证，以确认其清洁程序的可行性、有效性及稳定性。

　　1.4验证小组成员及分工：

　　表2：

　　公司职务

　　验证小组职务

　　验证工作职责

　　质量部经理

　　组长

　　验证总负责人，验证方案、验证报告批准，参与偏差的处理

　　生产部经理

　　组员

　　验证方案、验证报告的审核，参与偏差的处理

　　质量部QA负责人

　　组员

　　验证文件的审核、验证工作的管理、参与验证过程中偏差的处理

　　固体车间主任

　　组员

　　验证文件的审核及组织本部门按照批准的验证方案准确执行，复核部分检测数据，参与验证过程中偏差的调查处理

　　质量部QC负责人

　　组员

　　验证方案中检验项目及方法的审核及组织本部门按照批准的验证方案准确执行，复核部分检验数据，参与验证过程中偏差的调查处理。

　　质量部QC验证人员

　　组员

　　按照验证方案进行取样检测、提供验证所需的全部检测数据

　　质量部QA验证人员

　　组员

　　本项验证工作的组织、协调，制定验证方案、验证记录，出具验证报告

　　质量部QA质量检查员

　　组员

　　验证实施过程中的质量检查，确保结果的可靠性

　　操作人员

　　组员

　　负责按照验证方案协助实施验证工作并及时完成验证记录

　　二、清洁验证的风险评估

　　2.1风险评估工具：

　　2.1.1风险等级计算

　　(RPN)：

　　RPN=OSD

　　O=失败发生的频率

　　S=失败的严重性

　　D=发现失败的概率

　　原则：三个数值各自独立发生。

　　2.1.1.1发生频率(O)：

　　发生频率

　　评估值

　　不可能：每年发生小于一次或不可能发生

　　很低：每年最多发生3次

　　低：每月至少发生一次

　　中：重复发生

　　高：经常发生，有上涨的趋势或肯定会发生

　　2.1.1.2失败严重性(S)：

　　产品质量方面的严重程度

　　评估值

　　对产品质量无大影响的

　　对技术结果有影响，但对产品质量无影响

　　产品质量出现微小的缺陷，需要采取适当措施(如：对最终检测需要更频繁的监控，增加检测等)

　　产品质量出现重大缺陷，需要采取大规模的措施(如：不合格批，产品召回等)

　　可能会对客户造成伤害的重大缺陷

　　2.1.1.3失败发现频率(D)：

　　发现概率

　　评估值高：能100%自动控制，且有报警系统或在之后的操作中能完全解决

　　一般：能100%控制，采用不同的分析方式，如：用报警系统检测生产数据或在之后的操作中很容易发现

　　低：经常做中控、不断监控或易发现，可控的

　　很低：已建立质量控制或不易发现的缺陷

　　不可能：无法发现或通过常规检查可以发现

　　2.1.2RPN值的评估(RPN)：

　　风险等级值是O，S和D相乘的结果。

　　PRN值在1-125之间，根据我公司的抗风险能力及公司实际情况采用下图中的限度2。

　　2.1.3依据风险等级值将风险划分为低风险、中等风险、高风险，具体如下：

　　1-16(低风险：应有一定的控制措施防止风险进一步升高);

　　17-36(中等风险：须立即采取有效措施控制解决);

　　37-65(较高等风险：应立即采取有效措施控制解决，增加监控频次及力度)。

　　66-95(高等风险：应立即采取有效措施控制解决，在得不到有效解决之前，不得继续生产)。

　　95-125(最高风险：应停止生产整顿)。

　　125无有效措施控制，不得生产

　　控制措施防止风险升高

　　有效措施控制解决

　　有效措施控制解决，增加监测频次及力度

　　停止生产整顿

　　RPN=16RPN=36RPN=65RPN=952.2清洁验证过程中的风险分析

　　风险项目

　　风险因素

　　风险分析

　　风险等级

　　风险控制

　　OSD

　　RPN

　　API性质

　　几乎不溶于水，易溶于甲醇和丙酮，具体见附表1.低风险

　　按照活性成分含量、溶解性、毒性、副作用、治疗剂量以及生产周期等分析车间所有产品的风险程度，归纳出最坏情况进行清洁验证。

　　辅料影响

　　未充分考虑产品辅料的影响，可能清洁不彻底导致微生物滋生

　　15低风险

　　对于清洁验证中产品的风险评估中加入考虑辅料的溶解性。特别注意含有水不溶辅料的产品。清洁验证不但研究API的残留量，还需研究微生物的残留量，根据欧盟GMP

　　Manual及实际情况确定微生物残留限度。

　　清洁程序

　　清洁程序本身不合理

　　低风险

　　清洁程序需要根据物料溶解性、被清洁设备的构造以及使用的清洁剂等制定，检查所有清洁SOP，并对照物料溶解性列表，确认所有清洁程序合理有效

　　清洁所用到的所有清洁剂及清洁工具

　　清洁所用清洁剂失效或受污染，导致清洁过程中产生引入其他非来自产品的污染。

　　25中等风险

　　清洁剂、酸、碱液或有机溶剂打开前，认真检查外观应无破损、在有效期内;开瓶后按质量标准要求的条件储存。

　　数据记录及分析

　　验证过程中，数据记录错误或计算错误导致验证失败

　　低风险

　　每个步骤结束后，由2人确认数据记录正确。再进入下一个步骤。分析计算时，由2人计算。

　　设备

　　清洁验证限度计算时，设备不完全，导致限度偏高

　　低风险

　　验证前，再次确认是否所有设备包括辅助工具都包含在内。

　　取样

　　取样部位不合理，关键部位，如API可能残留较多的部分没有包括

　　10低风险

　　确认设备关键部位，如API可能大量残留的部位、难清洗到的部位。用图片形式清楚说明取样部位。

　　取样工具未清洁干净，导致再次污染

　　25中等风险

　　制定取样工具的清洁程序，确定工具的清洁有效期，清洁完毕贴上清洁标识;使用前检查工具是否有清洁标识，确保使用洁净的工具。

　　取样方式及样品介质

　　低风险

　　进行分析方法验证，分析取样回收率。

　　样品

　　样品在传输和存放以及分析过程中被污染或降解等导致结果受影响

　　25中等风险

　　详细描述样品的传输步骤和存放要求。考虑光、温度、湿度对样品的影响，选择存放容器和存放环境。规定样品存放时间，选择适当的分析方法，确保样品在传输和存放以及分析过程中不受影响。实验前，检查环境(空调、压差)、容器、设定的分析方法等是否符合要求。并尽快完成所有检验项目。

　　检验方法

　　活性成分的检验方法不灵敏、不精确，影响验证结果.25中等风险

　　根据产品活性成分的性质，参考欧洲药典以及生产工艺，选择灵敏精确的检验设备，制定检验方法。进行分析方法验证，确定方法有效性。

　　人员

　　操作人员清洁程序错误

　　20中等风险

　　制定清楚详细的清洁SOP。验证前对操作人员进行相应培训。

　　取样人员取样错误

　　低风险

　　制定清楚详细的取样SOP。验证前对操作人员进行相应培训。

　　分析人员分析错误

　　低风险

　　制定清楚详细的分析检测以及数据统计计算的SOP。验证前对操作人员进行相应培训。

　　人员卫生差

　　15低风险

　　对所有人员进行人员卫生相关培训。按照人员进入洁净区流程进入。清洁验证中包含微生物限度的验证。

　　环境

　　空气净化系统

　　15低风险

　　定期进行系统检测

　　工艺用水系统

　　15低风险

　　定期进行系统检测

　　附表1产品名称

　　剂型

　　活性成分含量

　　溶解性

　　产品涉及的辅料及辅料的溶解性

　　毒性

　　与哪些药物同时服用会有副作用

　　每日最大剂量

　　**片

　　片剂10mg

　　易溶于氯仿、甲醇、乙醇，溶于二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮，几乎不溶于水

　　辅料为：

　　1.乳糖：溶于水;

　　2.玉米淀粉：不溶于冷水;

　　3.硬脂酸镁：不溶于水;

　　毒理学动物试验未见明显致畸作用

　　1.同时服用酮康唑、大环内酯类抗生素、西咪替丁、茶碱等药物，会提高**在血浆中的浓度。

　　2.抑制肝药物代谢酶功能的药物能使本品的代谢减慢。

　　10mg考虑风险因素，为防止交叉污染，降低病人安全隐患，按照品种，对以上最坏情况的五个品种进行清洁验证，提出有效合理的清洁方法及取样方法，并对此方法进行评估，确定需进行清洁验证情况概述如下：根据分析方法验证的风险评估结果，此过程未出现高等级风险，但对于低等风险，我们仍采取了控制措施，以防止风险升高;并且针对“清洁所用清洁剂失效或受污染，导致清洁过程中产生引入其他非来自产品的污染”、“取样工具未清洁干净，导致再次污染”、“操作人员清洁程序错误”等的中等风险，通过分析，分别采取了有效的风险控制措施，1,清洁剂、酸、碱液或有机溶剂打开前，开瓶后按质量标准要求的条件储存。固态和液态物料必须在有效期内使用。2.制定取样工具的清洁程序，确定工具的清洁有效期，使用前检查工具是否清洁。3制定清楚详细的清洁SOP。验证前对操作人员进行相应培训。所有措施需在验证启动后严格执行。

　　通过以上风险分析，基于现行公司体系，采用的控制措施没有为体系引入新风险。

　　9三、验证内容：

　　3.1验证相关文件

　　3.1.1标准操作规程

　　本次清洁验证方案是根据下表3中已批准的标准操作规程制定。

　　表3文件编号

　　文件名称

　　车间清洁标准操作规程

　　FL-350风冷式粉碎机

　　HLSG-200B湿法混合颗粒机

　　WSG60流化床喷雾干燥制粒机

　　YK160摇摆式颗粒机

　　200L桶式预混机

　　P1200C/30高速压片机

　　MB441热成型泡罩包装机

　　固体制剂工器具清洁操作规程

　　QC检验标准操作规程

　　高效液相色谱法标准操作规程

　　3.1.2支持性验证文件

　　本方案所描述的清洁验证应在下述已批准的验证报告的基础上进行，详细情况参见下表4;

　　表4：

　　文件编号

　　文件名称

　　纯化水系统回顾性验证报告

　　固体制剂空调系统验证

　　3.2验证执行人员确认

　　确认所有参与取样和检验的人员均已熟悉本方案和相关的标准操作程序，并在该草案实施前接受相应培训。确认结果详见“培训记录”。

　　3.3仪表与计量器具确认

　　在进行清洁验证前，所有与清洁验证有关的仪器、设备应经过校验合格和确认，仪器、设备等应建立相应的操作、维护保养规程，对清洁验证的样品应建立相应的检验操作规程。本次清洁验证中所使用的仪器、设备、仪表、计量器具等确认或校验情况见“仪器、仪表与计量器具校验情况确认记录”。

　　3.4清洁介质及清洁用品

　　A.清洁介质：纯化水

　　B.清洁剂：95%乙醇

　　C.清洁用具：白色不抽丝抹布、试管刷

　　D.消毒剂：75%乙醇、0.2%的新洁尔灭溶液

　　注：与药品直接接触部位只能采用75%乙醇

　　3.5取样计划

　　工艺验证批次生产停止

　　↓清洗

　　↓目检

　　↓微生物冲洗水取样

　　↓微生物棉签擦拭取样

　　↓化学残留棉签擦拭取样

　　↓开始生产(在与本产品共用设备上后续生产的产品应在本轮确认化学残留结果合格后方可释

　　放该批产品。)

　　3.6分析方法学确认

　　3.6.1取样方法确认

　　目的：通过回收率试验验证取样过程的回收率和重现性

　　方法：①准备三块与设备表面材质相同的100mm×100mm

　　的平整光洁的316L不锈钢板;

　　②取**适量置容量瓶中，加磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾2.28g，加水800ml使溶解，用磷酸调节pH值为6.0，加水至1000ml)—甲醇(20:80)稀释至刻度，配制含**浓度为0.016%的溶液，装入移液枪。

　　③将约2ml

　　溶液以点状尽量均匀地滴注在100mm×100mm

　　的不锈钢板上，每次滴注三块。

　　④根据实际喷出的溶液量计算单位面积的物质量(约1μg/cm2)。

　　⑤自然干燥或灯具晒干不锈钢板。

　　⑥用95%乙醇润湿取样棉签，并将其靠在溶剂瓶上挤压以除去多余的溶剂。

　　将棉签头按在取样表面上，用力使其稍弯曲，平稳而缓慢地擦拭取样表面。在向前移动的同时将其从一边移到另一边。擦拭过程应覆盖整个表面。翻转药签，让棉签的另一面也进行擦拭。但与前次擦拭移动方向垂直，见图1棉签擦试取样方法示意图。按前述擦拭取样操作规程擦拭钢板，每擦一个方块(100cm2)换一根擦拭棉签。

　　⑦将擦拭棉签分别放入试管中，盖上试管盖，加入磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾2.28g，加水800ml使溶解，用磷酸调节pH值为6.0，加水至1000ml)—甲醇(20:80)溶液10ml，加塞，轻摇试管，并放置10min，使物质溶出。

　　⑧重复以上规程10次;

　　⑨用经验证的检验方法检验，计算回收率和回收率的RSD。

　　可接受标准：回收率≥50%，回收率RSD≤20%

　　确认人：QC人员

　　图1棉签擦试取样方法示意图

　　3.6.2检验方法确认

　　目的：确认验证所采用测定活性成分**的方法符合相应的检测要求。

　　可接受标准：表5检测项目

　　可接受标准

　　检验人员

　　系统适应性

　　RSD≤2.0%

　　QC人员

　　中间精密度

　　RSD≤2.0%

　　重复性

　　RSD≤2.0%

　　准确度

　　单一回收率必须在98.0%-102.0%之间,且各水平浓度内的回收率和各水平浓度回收率平均值的RSD不得大于2.0%

　　线性≥0.9993.7清洁程序执行情况检查

　　目的：确认清洁操作过程符合既定SOP;

　　方法：检查现场人员操作过程;

　　可接受标准：操作过程完全符合清洁SOP;

　　检查人：车间验证人员、QA验证人员;

　　检查结果见“清洁程序执行情况检查记录”

　　3.8目检：

　　目的：确认设备表面目测清洁。

　　检查方法：清洗结束后，观察设备表面。

　　可接收标准：与产品接触的设备表面无可见残留物且设备干燥。

　　检查人：车间验证人员、QA验证人员

　　检查结果见“目检记录”

　　3.9微生物检验

　　3.9.1最终冲洗水取样检验

　　目的：确认清洗后微生物附着量符合标准

　　取样部位：

　　设备名称

　　取样部位

　　FL-350风冷式粉碎机

　　设备内壁最终冲洗水

　　HLSG-200B湿法混合颗粒机

　　设备内壁最终冲洗水

　　WSG60流化床喷雾干燥制粒机

　　设备内壁最终冲洗水

　　捕集袋最终冲洗水

　　YK160摇摆式颗粒机

　　设备内壁最终冲洗水

　　200L桶式预混机

　　设备内壁最终冲洗水

　　P1200C/30高速压片机

　　设备内壁最终冲洗水

　　MB441热成型泡罩包装机

　　设备内壁最终冲洗水

　　取样方法：用无菌容器取最终冲洗水500ml，取100ml，用0.45μm的微孔滤膜过滤，将滤膜置于营养琼脂与玫瑰红钠琼脂培养基中，分别于30-35℃倒置培养3天和23-28℃培养5天计数，各作2个平行样，就地取冲洗所用空白水样做对照。

　　可接受标准：≤100CFU/ml

　　检验人员：QC人员

　　3.9.2棉签取样检验

　　目的：确认清洗后微生物附着量符合标准。

　　取样方法：①用生理盐水充分润湿无菌棉签;

　　②取样时，将棉签从靠在溶剂瓶上挤压以除去多余的溶剂;取样面积为5cm×5cm=25cm2③取一支润湿的棉签，将棉签头按在取样表面上，用力使其弯曲，平稳而缓慢地擦拭取样表面。在向前移动的同时将其从一边移动到另一边。擦拭过程应覆盖整个表面。翻转棉签，让棉签的另一面也进行擦拭，但与前次擦拭移动的方向垂直。如下图。

　　棉签取样示意图

　　④取一支未润湿的干燥棉签，按照③的方法再擦拭一遍该取样表面。

　　⑤擦拭完后，将两支棉签放入事先准备好的装有10ml生理盐水的试管中，作为一个样品。

　　⑥在该取样点的附近位置，再选择一个5cm×5cm=25cm2的取样面积，重复③④⑤步骤操作，作为另一个平行样品。

　　⑦将取回的样品充分振荡，静置，吸取1ml，分别倾入15ml45℃营养琼脂培养基和玫瑰红钠培养基，30-35℃培养3天和23-28℃培养5天，另以未取样的棉签为空白对照，各做两个平行样。

　　⑧在设备的*取样部位取样检查控制菌。重复①—⑥步骤操作，将取回的样品充分振荡，静置，将10ml样品放入100ml的胆盐乳糖培养基中30-35℃培养24h，另以未取样的生理盐水为空白对照。

　　取样部位：

　　设备名称

　　取样示意图

　　取样部位

　　依据

　　FL-350风冷式粉碎机

　　附图一筛网下料管路死角

　　死角弯管道内壁

　　接触面积大

　　风叶

　　设备最难清洗部位

　　出料棱台边角(共四个，随机取1个)

　　压力、流速迅速变化处

　　补集袋(共16个，随机取1个)

　　结构材料的不同部位

　　HLSG-200B湿法混合颗粒机

　　附图二物料锅盖内壁

　　取样点的方便性和重现性搅拌浆

　　最有代表性部位

　　制粒刀

　　设备最难清洗部位

　　WSG60流化床喷雾干燥制粒机

　　附图三顶部出风口内壁

　　清洁剂不易的接触部位

　　内壁

　　接触面积大

　　物料分布板

　　接触面积大底部

　　设备内部死角

　　YK160摇摆式颗粒机

　　附图四加料斗下部

　　取样点的方便性和重现性

　　出料口

　　压力、流速迅速变化处

　　转筒

　　设备最难清洗部位

　　200L桶式预混机

　　附图五底部内壁

　　接触面积大

　　中部内壁

　　接触面积大

　　上部内壁

　　接触面积大

　　P1200C/30高速压片机

　　附图六强迫加料盘内壁

　　设备最难清洗部位

　　冲头

　　接触面积大

　　模圈内表面

　　设备内部死角

　　转台

　　接触面积大

　　MB441热成型泡罩包装机

　　附图七加料斗内壁下部

　　设备最难清洗部位

　　料轨内壁

　　接触面积大

　　转刷

　　接触面积大

　　勺子表面

　　接触面积大

　　铲刀表面

　　接触面积大

　　可接受标准：细菌、霉菌<100CFU/25cm2，控制菌应不得检出

　　检验人员：QC人员

　　检查结果见检验记录

　　注意：微生物取样在化学取样前进行。

　　3.10化学检验：

　　3.10.1棉签取样检验

　　目的：确认清洗后活性物质在最难清洁部位的残留量符合标准。

　　取样方法：

　　①用95%乙醇充分润湿棉签;

　　②取样时，将棉签从靠在溶剂瓶上挤压以除去多余的溶剂;取样面积为

　　10cm×10cm=100cm2③取一支润湿的棉签，将棉签头按在取样表面上，用力使其弯曲，平稳而缓慢地擦拭取样表面。在向前移动的同时将其从一边移动到另一边。擦拭过程应覆盖整个表面。翻转棉签，让棉签的另一面也进行擦拭，但与前次擦拭移动的放行垂直。如下图。

　　棉签取样示意图

　　④取一支未润湿的干燥棉签，按照③的方法再擦拭一遍该取样表面。

　　⑤擦拭完后，将两支棉签放入事先准备好的10ml容量瓶中，作为一个样品。

　　⑥在该取样点的附近位置，再选择一个10cm×10cm=100cm2的取样面积，重复③④⑤步骤操作，作为另一个平行样品。

　　⑦将取回的样品，用高效液相色谱法测定溶液中**的浓度。

　　取样部位：

　　设备名称

　　取样示意图

　　取样部位

　　依据

　　FL-350风冷式粉碎机

　　附图一筛网下料管路死角

　　死角

　　弯管道内壁

　　接触面积大

　　风叶

　　设备最难清洗部位

　　出料棱台边角(共4个，随机取1个)

　　压力、流速迅速变化处

　　HLSG-200B湿法混合颗粒机

　　附图二物料锅盖内壁

　　取样点的方便性和重现性

　　搅拌桨

　　最有代表性部位

　　制粒刀

　　设备最难清洗部位

　　WSG60流化床喷雾干燥制粒机

　　附图三顶部出风口内壁

　　清洁剂不易的接触部位

　　内壁

　　接触面积大

　　物料分布板

　　接触面积大

　　底部

　　设备内部死角

　　YK160摇摆式颗粒机

　　附图四加料斗下部

　　取样点的方便性和重现性

　　出料口

　　压力、流速迅速变化处

　　转筒

　　设备最难清洗部位

　　200L桶式预混机

　　附图五底部内壁

　　接触面积大

　　中部内壁

　　接触面积大

　　上部内壁

　　接触面积大

　　P1200C/30高速压片机

　　附图六强迫加料盘内壁

　　设备最难清洗部位

　　冲头

　　接触面积大

　　模圈内表面

　　设备内部死角

　　转台

　　接触面积大

　　MB441热成型泡罩包装机

　　附图七加料斗内壁下部

　　设备最难清洗部位

　　料轨内壁

　　接触面积大

　　转刷

　　接触面积大

　　勺子

　　表面

　　接触面积大

　　铲刀

　　表面

　　接触面积大

　　四、对不符合可接受标准的测试结果所采取的措施

　　检查测试过程：

　　①检查分析所用的仪器;

　　②检查实验步骤;

　　③检查抽样过程;

　　④QA，QC及生产部对检查结果进行讨论;

　　⑤变更验证方案，对所有的项目进行重验证;

　　五、再验证

　　在下列情况发生时，必须考虑是否要进行重验证：

　　(1)清洁程序变化时;

　　(2)清洁剂变化时;

　　(3)产品变化时;

　　(4)每三年

　　六、注意事项

　　(1)化学擦拭取样部位与微生物擦拭取样部位不得重叠

　　(2)微生物擦拭取样必须在化学擦拭取样前进行

　　(3)棉签擦拭取样后设备进行重新的清洗，以防止取样过程的污染

　　七、附录

　　附录一，人员培训情况登记表

　　附录二，仪器、仪表与计量器具校验情况确认记录

　　附录三，清洁程序执行情况检查记录

　　附录四，目检记录

　　附录五，QC理化检测结果汇总表

　　附录六，QC生化检测结果汇总表

篇3:直线式液体灌装旋盖机清洁验证方案

　　起草：

　　日期：

　　审核：

　　日期：

　　批准：

　　日期：

　　生效日期：

　　签字：

　　验证小组会签

　　姓名

　　部门

　　职务或岗位

　　签字日期

　　拷贝号：

　　变更记载：

　　制定(变更)原因及目的：

　　为了规范YG*-100型直线式液体灌装旋盖机清洁验证的实施过程，确保验证工作的客观、全面、有效而制定本方案。

　　修订号

　　批准日期

　　生效日期

　　000102分发部门

　　生产技术部[]份

　　质量部QA[]份

　　质量部QC[]份

　　一车间[]份

　　二车间[]份

　　三车间[]份

　　设备动力科[]份

　　物控部[]份

　　总经办[]份

　　综合部[]份

直线式液体灌装旋盖机清洁验证方案

　　适用范围

　　本验证方案适用于二车间的YG*-100型直线式液体灌装旋盖机的清洁验证。

　　职责

　　生产技术部：负责清洁验证方案的起草及验证的实施。

　　质量部QC：负责按计划完成清洁验证中的相关检验任务，确保检验结果的正确可靠。

　　QA验证管理员：负责验证工作的管理，协助清洁验证方案的起草，组织协调验证工作，并总结验证结果，起草验证报告。

　　质量部经理：负责清洁验证方案及报告的审核。

　　质量总监：负责清洁验证方案及报告的批准。

　　概述

　　3.1为了防止因灌装旋盖机的清洁不彻底而污染下一批药液，以保证产品质量，故需对灌装旋

　　盖机的清洁效果进行验证。

　　3.2本设备属生产银翘合剂的专属设备，清洁结束后对设备的外观清洁效果和微生物限度两个项目进行检查。

　　验证目的

　　4.1通过物理外观检查(目视检查法)来考查清洁后灌装旋盖机的外观清洁效果，以表明本灌装旋盖机的清洁SOP能满足工艺要求的清洁效果。

　　4.2由于银翘合剂成品质量标准中有卫生学指标检测，为了保证银翘合剂的不同批次之间不因灌装旋盖机的清洁不彻底而染菌，需对本设备清洗后直接接触药液部位的菌落数进行检测。

　　清洁方法

　　每批银翘合剂生产结束后，按《YG*-100型直线式液体灌装旋盖机清洁SOP》对设备进行清洁。

　　最难清洁部位的确定

　　设备清洁后的清洁部位包括：灌装机台面、输瓶机台面、灌装针头以及药液输送管道。

　　据本设备的结构特点确定药液输送管道是最难清洁部位。

　　化学验证

　　物理外观检查

　　取样：清洁结束后，在各清洁部位用洁净白稠布进行擦拭取样。

　　检验方法：目视检查法

　　可接受标准：目视检查药液输送管道内应无可见污迹，灌装针头、灌装机台面、输瓶机台

　　面、用白抹布擦拭后抹布应无可见污迹。

　　8微生物验证

　　取样：向储液桶中加入适量纯化水，开机运转至针头喷出纯化水(约2秒后)，接取洗出水100ml供试液。

　　检验方法：菌落计数法

　　可接受标准：≤80CFU/ml

　　9验证实施

　　9.1每批银翘合剂灌装结束后，以灌装旋盖机的清洁作为验证数据收集及评估的单位，连续取3批作试验，清洁方法见《YG*-100型直线式液体灌装旋盖机清洁SOP》，取样及检验方法见上述。

　　9.2记录验证数据(见附表)

　　9.3分析数据，综合整个验证过程，得出验证结论。

　　验证数据的记录见下页

　　附表：直线式液体灌装旋盖机

　　批号

　　物理外观检查

　　检验时间

　　可接受标准：目视检查灌装针头、灌装机表面应无残留药液、无污迹、无残留药气味，擦拭后的抹布无污迹

　　检验结果

　　检测人：

　　复核人：

　　结论：

　　批号

　　取样方法

　　微生物限度检查

　　可接受标准：≤80CFU/ml

　　冲洗水取样法

　　冲洗水取样法

　　冲洗水取样法

　　检测人：

　　复核人：

　　结论：

　　验证负责人：*年*月*日

篇4:配料罐清洁再验证方案

　　湖北御金丹药业有限公司GMP文件

　　编码：VAL0405147022000L

　　配料罐(1)清洁再验证方案

　　湖北御金丹药业有限公司

　　目录

　　再验证组织及各部门职责

　　2概述

　　3再验证目的

　　4再验证计划及进度

　　5资料文件确认

　　6验证内容

　　6.1清洁规程的建立

　　6.2设备清洁验证中参照物质的选定

　　6.3关键部位

　　6.4验证方法

　　6.5验证的实施

　　7再验证周期

　　2000L配料罐清洁再验证方案

　　起草人

　　日期*年*月*日

　　执行日期20**年01月01日

　　审核人

　　日期*年*月*日

　　颁发部门

　　质量管理部

　　批准人

　　日期*年*月*日

　　分发部门：

　　质量管理部()份

　　生产事业部()份

　　物资管理部()份

　　采购供应部()份

　　设备工程部()份

　　行政管理部()份

　　销售事业部()份

　　财务管理部()份

　　变更记载：

　　修订号

　　执行日期

　　0020**年09月04日

　　0120**年07月01日

　　02再验证组织及各部门职责

　　1.1再验证小组：

　　组长：

　　组员：

　　质量管理部：

　　设备工程部：

　　1.2再验证小组职责

　　1.2.1负责组织再验证方案的编写和审定

　　1.2.2负责再验证工作的组织、协调和实施，以确保再验证工作的顺利进行。

　　1.2.3负责再验证数据及有关资料的收集及审核

　　1.2.4负责再验证结果的审核

　　1.2.5负责再验证周期的确定

　　1.2.6负责再验证报告的审批和发放

　　1.3再验证小组职责分工

　　组长：负责组织再验证方案的编写，并对再验证方案进行审批;负责再验证工作的组织、协调和实施，对再验证结果进行评价。

　　设备工程部：负责再验证方案的编写、2000L配料罐清洁再验证运行及性能确认的验证工作。

　　质量管理部：负责2000L配料罐清洁再验证运行及性能确认的各项检测验证工作,负责再验证合格证书的审批和发放。

　　1.3.1运行确认：

　　参与部门：设备工程部、生产车间

　　1.3.2性能确认：

　　参与部门：质量管理部、设备工程部、生产车间

　　1.3.3检定周期的确定

　　参与部门：质量管理部

　　1.3.4再验证结果及评价：

　　参与部门：质量管理部、设备工程部、生产车间

　　1.3.5再验证合格证书的审批和发放：

　　审批和发放部门：质量管理部

　　2概述

　　2000L配料罐用于液体制剂车糖浆剂配料，该机的清洁验证同清热解毒口服液的工艺验证同时进行(每批工艺验证后进行清洁验证)为证实所制订清洁SOP能有效防止交叉污染，对该设备的清洁效果具有良好的稳定性和可靠性，在设备按《2000L配料罐清洁SOP》清洁后对关键清洁部位进行取样检测，并对各检测结果进行综合评估。

　　3再验证目的

　　证明经过清洁程序清洁后，设备上残留物(可见的和不可见的：包括前一产品的残留物或清洗过程中洗涤剂的残留物)达到了规定的清洁限度要求，不会对将生产的产品造成交叉污染。

　　4再验证计划及进度

　　由再验证小组提出验证计划，经再验证小组组长审核后实施。

　　本设备的再验证工作

　　从*年*月*日开始至*年*月*日结束。

　　方案制定日期：*年*月*日

　　方案实施日期：*年*月*日

　　5资料文件确认

　　确认的目的是验证该设备的资料文件是否符合现行GMP要求，应包括如下内容：

　　1、设备订购合同

　　2、设备使用说明书

　　3、产品合格证

　　4、设备标准操作程序

　　5、设备清洁、保养标准操作程序

　　6、设备维修标准操作程序

　　6验证内容

　　6.1清洁规程的建立：

　　6.1.1应根据产品的性质、设备特点、生产工艺等因素拟定清洁方法并制定清洁规程，对清洁人员进行培训。

　　6.1.2应对待验证的清洗程序的有效性进行评估，以减少进行验证失败风险增加和不必要的步骤增加，并可节省资源。

　　6.1.3执行的清洁程序

　　《2000L配料罐清洁SOP》

　　6.2设备清洁验证中参照物质的选定：

　　6.2.1应根据生产设备所生产的产品性质选定，作为参照物。参照物的选定依据为应是最难清洁的物质或活性最强的物质。如所用了清洁剂或消毒剂，应考虑清洁剂和消毒剂的残留。

　　6.3关键部位

　　根据本设备的结构特点可确定：内壁(A)、排液口(B)为最难清洁部位。

　　6.4验证方法

　　6.4.1取样方法的验证：

　　6.4.1.1应根据设备的清洁方法和结构特点，合理的选择取样方法，取样方法一般包括擦拭取样和淋洗水取样。在设备的清洁验证前，应对取样方法进行验证，以证实方法及所选用的溶剂、取样人员操作、残留物转移到药签或淋水中、样品的溶出过程的适用性。

　　6.4.1.2淋洗水取样：取样的方法为根据淋洗水流经设备的线路，选择淋洗线路相对最下游的一个或几个排水口为取样口。分别按照微生物检验样品和化学检验样品的取样规程收集清洁程序最后一步淋洗即将结束时的水样。

　　6.4.1.3擦拭取样：擦拭取样优点是能对最难清洁部位直接取样，通过考察有代表性的最难清洁部位的残留物水平评价整套生产设备的清洁状况。通过选择适当的擦拭溶剂、擦拭工具和擦拭方法，可将清洗过程中未溶解的，已“干结”在设备表面或溶解度很小的物质擦拭下来，能有效弥补淋洗取样的缺点。检验的结果能直接反映出各取样点的清洁状况，为优化清洁规程提供依据。

　　6.4.2擦拭工具和溶剂

　　进行擦拭取样时应注意擦拭工具和溶剂对检验的干扰。常用的擦拭工具为药签，在一定长度的尼龙或塑料棒的一端缠有不掉纤维的织物。药签应耐一般有机溶剂的溶解。棉签容易脱落纤维，故在使用前应用取样用溶剂预先清洗，以免纤维遗留在取样表面。溶剂用于擦拭时溶解残留物并将吸附在擦拭工具上的残留物萃取出来以便检测。用于擦拭和萃取的溶剂可以相同也可不同。一般为水、有机溶剂或两者的混合物，也可含有表面活性剂等以帮助残留物质溶解。

　　6.4.2.1选择溶剂的原则：

　　①溶剂不得在设备上遗留有毒物质;

　　②应使擦拭取样有较高的回收率;

　　③不得对随后的检测产生干扰。

　　6.4.2.2药签的选择原则：

　　①能被擦拭溶剂良好地润湿;

　　②有一定的机械强度和韧性，足以对设备表面施加一定的压力和摩擦力，并不易脱落纤维;

　　③能同擦拭和萃取溶剂相兼容，不对检测产生干扰。

　　6.4.3已清洁合格设备存放有效期确认：

　　通过对已清洁设备进行存放，存放期间不得污染，存放一定时间后，再按擦拭取样/淋洗取样，检测微生物污染的程度，以确定设备的存放有效期。

　　6.4.4清洁验证的批次确定：

　　为了保证验证的重现性，设备清洁验证必须有三次成功的批次实验。如验证的结果不能确保设备清洁未达到标准，则需查找原因，重新修订程序和验证，直至结果合格。

　　6.5验证的实施

　　6.5.1以每批清热解毒口服液配料阶段结束后，2000L配料罐的清洁作为验证数据收集及评估的单位，连续取三批作试验，清洁方法见《2000L配料罐清洁SOP》.6.5.22000L配料罐生产的产品清热解毒口服液投料处方

　　石膏361.8kg

　　金银花72.4kg

　　地黄43.2kg

　　玄参57.8kg

　　连翘36.2kg

　　栀子36.2kg

　　甜地丁36.2kg

　　黄芩36.2kg

　　龙胆36.2kg

　　板蓝根36.2kg

　　知母29.2kg

　　麦冬29.2kg

　　蔗糖200kg

　　活性炭2.7kg

　　乙醇

　　120kg

　　制成

　　540L(5.4万支)

　　6.5.3物理外观检查

　　用白绸布擦试外壁、无异物

　　6.5.4淋洗检查法

　　6.5.4.1淋洗检查方法：清洁结束后，从排液口取样与对照品进行比量，用适量纯化水冲洗所有罐体，启动循环泵，用洁净的烧杯从管道出水口接盛排出的洗涤液，目检无任何杂质、无色差。

　　取检试品10ml加乙醇30ml加热回流1小时，放冷、滤过、滤液浓缩至5ml，残渣加乙醇0.5ml使之溶解。按黄芩鉴别法进行鉴别。

　　6.5.4.2可接受标准：目测检试品与空白对照品比较检查无任何杂质，无色差;黄芩不得鉴出。

　　6.5.5擦拭取样：用脱脂棉润湿，用止血钳夹住，在最难清洁的部位如(下图)方向擦拭，面积为25cm2，将擦拭过的脱脂棉放入100ml烧杯中加水50ml，浸泡5分钟。置静，去掉上层水，将剩余10ml水中加入70%乙醇40ml加热回流3小时，放冷、滤过、滤液置100ml量瓶中，用少量70%乙醇分次洗涤容器和残渣，洗液滤入同一量瓶中，加70%乙醇至刻度，摇匀，精密量取1ml置10ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，即得检试品。

　　6.5.6取样计划

　　6.5.6.1生产完毕按清洁规程进行清洗。

　　6.5.6.2清洗结束后按检查方法进行取样，每换一产品或批号取样检查一次。

　　6.5.6检验记录见报告

　　7再验证周期

　　再验证周期为二年